本文向您展示了八臂迷宮的技術(shù)細(xì)節(jié)，該迷宮通常與動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)結(jié)合使用，用于測(cè)量?jī)煞N記憶形式，即"參照記憶"和"工作記憶"。
八臂迷宮是如何工作的？
將嚙齒類(lèi)動(dòng)物（小鼠或大鼠）放置在中心隔間中，讓它們探索各個(gè)臂以尋找食物獎(jiǎng)勵(lì)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，動(dòng)物們必須記住去過(guò)哪些臂區(qū)，以確保它們不會(huì)重復(fù)進(jìn)入沒(méi)有食物獎(jiǎng)勵(lì)的臂區(qū)。
迷宮的設(shè)計(jì)確保動(dòng)物必須在每次探臂之后返回中心，因此每次都會(huì)出現(xiàn)相同的 8 個(gè)選項(xiàng)，之后它們必須記住已經(jīng)做出的選擇。通過(guò)這種方式，八臂迷宮可以測(cè)量?jī)煞N形式的記憶，即"參照記憶"和"工作記憶"。
八臂迷宮的歷史和用法
八臂迷宮最初是由大衛(wèi)-奧爾頓（David S Olton）博士和羅伯特-薩繆爾森（Robert J Samuelson）博士于1976年設(shè)計(jì)的[1]，用于測(cè)試嚙齒類(lèi)動(dòng)物的參照記憶和工作記憶，以及模擬"序列學(xué)習(xí)"。
參照記憶&工作記憶
參照記憶是指回憶空間任務(wù)中"是什么"和"在哪里"相關(guān)信息的能力。因此，在八臂迷宮中，受試者利用參照記憶來(lái)記住他們?cè)诿總€(gè)臂中發(fā)現(xiàn)了什么（終點(diǎn)有獎(jiǎng)勵(lì)或無(wú)獎(jiǎng)勵(lì)）。
工作記憶是用來(lái)描述臨時(shí)存儲(chǔ)此類(lèi)信息的術(shù)語(yǔ)。工作記憶是在八臂迷宮等任務(wù)中使用的短暫、有限的信息儲(chǔ)存。
由于八臂迷宮的測(cè)試可以在一次測(cè)試中完成，也可以在快速連續(xù)進(jìn)行的多次測(cè)試中完成，因此它是對(duì)參照記憶和工作記憶的有效測(cè)試。
使用八臂迷宮進(jìn)行各種記憶測(cè)試
八臂迷宮已被廣泛用于各種情況下的記憶測(cè)試，包括精神類(lèi)藥物、藥物影響，以及自閉癥譜系障礙[2]和腦損傷[3]等疾病。它還被用于描述大腦各記憶功能中心的基本功能以及動(dòng)物認(rèn)知能力的個(gè)體差異。
基礎(chǔ)研究
有趣的是，研究人員注意到不同品系的小鼠在八臂迷宮中的表現(xiàn)存在顯著差異。例如，在比較 C57 和 DBA 時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，海馬體、杏仁核或額葉皮層對(duì)不同品系的依賴(lài)程度不同[4]。
測(cè)試大腦的特定區(qū)域
C57小鼠被認(rèn)為是"高學(xué)習(xí)能力"小鼠，它們通常在各種與記憶相關(guān)的任務(wù)中表現(xiàn)較好。海馬區(qū)是記憶功能區(qū)[5]，對(duì)海馬區(qū)的損傷會(huì)導(dǎo)致 C57 品系或 DBA 品系小鼠的表現(xiàn)出現(xiàn)明顯缺陷。然而，杏仁核和額葉皮層的損傷只對(duì) C57 品系小鼠的表現(xiàn)產(chǎn)生有害影響，這表明這些小鼠學(xué)習(xí)能力的增強(qiáng)可能是由于除了正常的海馬活動(dòng)外，這些腦區(qū)也參與了學(xué)習(xí)。
疾病和治療
八臂迷宮還被用于研究大量已知會(huì)影響記憶的認(rèn)知功能障礙動(dòng)物模型（如焦慮癥和抑郁癥）的行為缺陷。
八臂迷宮實(shí)驗(yàn)
例如，研究人員利用一種被稱(chēng)為"先天性無(wú)助"（cLH）的抑郁癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)具有類(lèi)似抑郁癥狀的大鼠在這項(xiàng)任務(wù)中表現(xiàn)不佳[6]。他們發(fā)現(xiàn)，在八臂迷宮中，利用試驗(yàn)之間的短暫延遲，cLH 大鼠在記憶迷宮中哪些臂之前已經(jīng)去過(guò)以及在哪里可以找到食物獎(jiǎng)勵(lì)時(shí)，錯(cuò)誤率明顯更高。這一發(fā)現(xiàn)表明，與人類(lèi)一樣，伴隨抑郁而來(lái)的焦慮狀態(tài)會(huì)干擾記憶功能并抑制決策制定。
藥物治療干預(yù)
由于八臂迷宮可作為精神疾病認(rèn)知缺陷的模型，如上述實(shí)驗(yàn)中的模型，因此迷宮也可用于測(cè)試改善這些癥狀的藥物治療。
學(xué)者們對(duì)以 GABA-A 受體為靶點(diǎn)的藥物治療干預(yù)產(chǎn)生了興趣，而 GABA-A 受體本身就被證明參與了一系列記憶功能[7]。事實(shí)上，GABA-A 受體功能障礙普遍存在于重度抑郁癥[8]和精神分裂癥[9]中，這些疾病都伴有明顯的記憶功能障礙。
治療記憶障礙
近些年開(kāi)發(fā)的兩種抑制GABA-A受體的藥物有望治療以八臂迷宮為模型的記憶障礙。
首先，研究人員利用大鼠模型，通過(guò)服用scopolamine或NMDA拮抗劑MK-801誘發(fā)精神分裂癥狀，發(fā)現(xiàn)新型藥物ONO-8590580能夠逆轉(zhuǎn)與這種疾病相關(guān)的記憶功能障礙[10]。接受scopolamine或MK-801的小鼠在八臂迷宮中的表現(xiàn)出現(xiàn)了預(yù)期的缺陷，這證實(shí)了誘導(dǎo)認(rèn)知障礙模型的有效性。
在服用ONO-8590580后，小鼠能夠成功完成任務(wù)，其效果與從未服用過(guò)誘導(dǎo)精神分裂癥樣癥狀和記憶缺陷藥物的小鼠相似。這樣，研究人員就能利用八臂迷宮來(lái)確認(rèn)這種疾病，并展示這種新型療法的功能。
在多種條件下提高八臂迷宮中的表現(xiàn)
在兩組類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)中（這一次是為了模擬與神經(jīng)退行性認(rèn)知衰退相關(guān)的記憶功能障礙），研究人員表明，其他GABA-A受體功能抑制劑可以在多種條件下改善八臂迷宮的表現(xiàn)。2017 年，研究人員利用scopolamine誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變模型，測(cè)試了另一種名為 S44819 的新型 GABA-A 受體抑制劑[11]。在誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變狀態(tài)后，他們用這種化合物治療動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)它能逆轉(zhuǎn)scopolamine誘導(dǎo)的八臂迷宮障礙。
同樣的藥物還在LAT誘導(dǎo)的小鼠癡呆樣記憶功能障礙模型中進(jìn)行了測(cè)試。與上述實(shí)驗(yàn)一樣，研究人員發(fā)現(xiàn),LAT會(huì)導(dǎo)致小鼠在八臂迷宮中表現(xiàn)不佳，小鼠存在嚴(yán)重的記憶功能障礙，而隨后使用 S44819 治療則會(huì)改善這些癥狀[12]。
因此，八臂迷宮提供了一個(gè)工作記憶模型，可用于測(cè)試針對(duì)多種失調(diào)和疾病的治療策略。
研究結(jié)論
八臂迷宮已經(jīng)使用了40多年，它的應(yīng)用范圍很廣，從動(dòng)物模型記憶功能的基本特征分析，到疾病狀態(tài)下認(rèn)知障礙的識(shí)別和治療。迷宮的巧妙設(shè)計(jì)意味著動(dòng)物不需要預(yù)先訓(xùn)練，并允許進(jìn)行各種修改，如測(cè)試工作記憶持續(xù)時(shí)間的保持期，減少或增加臂的數(shù)量以增加任務(wù)的復(fù)雜性等[13][14]。
參考文獻(xiàn)
1. Olton, D. S., & Samuelson, R. J. (1976). Remembrance of places passed: Spatial memory in rats. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 2(2), 97-116.
2. Mandolesi, L., Addona, F., Foti, F., Menghini, D., Petrosini, L., & Vicari, S. (2009). Spatial competences in Williams syndrome: a radial arm maze study. International Journal of Developmental Neuroscience, 27(3), 205–213.
3. Penley, S.C., Gaudet, C.M., Threlkeld, S.W. (2013). Use of an Eight-arm Radial Water Maze to Assess Working and Reference Memory Following Neonatal Brain Injury. Journal of Visualized Experiments, (82), e50940.
4. Rossi-Arnaud, C., & Ammassari-Teule, M. (1994). Radial maze performance in inbred mice: Evidence for strain-dependent neural nets subserving spatial learning abilities. Psychobiology, 22(4), 320–327.
5. Aggleton, J. P., Blindt, H. S., & Rawlins, J. N. P. (1989). The effects of amygdaloid and combined amygdaloid-hippocampal lesions upon object recognition and spatial working memory in the rat. Behavioral Neuroscience, 103, 962–974.
6. Richter, S. H., Zeuch, B., Lankisch, K., Gass, P., Durstewitz, D., & Vollmayr, B. (2013). Where have I been? Where should I go? Spatial working memory on a radial arm maze in a rat model of depression. PloS one, 8(4), e62458.
7. Whissell, P. D., Avramescu, S., Wang, D.-S., & Orser, B. A. (2016). δGABAA Receptors Are Necessary for Synaptic Plasticity in the Hippocampus: Implications for Memory Behavior. Anesthesia and Analgesia, 123(5), 1247–1252.
8. Pehrson, A. L., & Sanchez, C. (2015). Altered γ-aminobutyric acid neurotransmission in major depressive disorder: a critical review of the supporting evidence and the influence of serotonergic antidepressants. Drug design, development and therapy, 9, 603-24.
9. Rudolph, U., & M?hler, H. (2013). GABAA receptor subtypes: Therapeutic potential in Down syndrome, affective disorders, schizophrenia, and autism. Annual review of pharmacology and toxicology, 54, 483-507.
10. Kawaharada, S., Nakanishi, M., Nakanishi, N., Hazama, K., Higashino, M., Yasuhiro, T., Kaneko, S. (2018). ONO-8590580, a Novel GABAAα5 Negative Allosteric Modulator Enhances Long-Term Potentiation and Improves Cognitive Deficits in Preclinical Models. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 366(1), 58–65.
11. Etherington, L.-A., Mihalik, B., Pálv?lgyi, A., Ling, I., Pallagi, K., Kertész, S., Lambert, J. J. (2017). Selective inhibition of extra-synaptic α5-GABAA receptors by S44819, a new therapeutic agent. Neuropharmacology, 125, 353–364.
12. Gacsályi, I., Móricz, K., Gigler, G., Wellmann, J., Nagy, K., Ling, I., Antoni, F. A. (2017). Behavioural pharmacology of the α5-GABAA receptor antagonist S44819: Enhancement and remediation of cognitive performance in preclinical models. Neuropharmacology, 125, 30–38.
13. Lenck-Santini PP, Save E, Poucet B (2001). "Place-cell firing does not depend on the direction of turn in a Y-maze alternation task". Eur J Neurosci. 13(5): 1055–8.
14. Cole, M.R.; Chappell-Stephenson, Robyn (2003). "Exploring the limits of spatial memory using very large mazes". Learning & Behavior. 31 (4): 349–368.
關(guān)注諾達(dá)思公眾號(hào)，聯(lián)系我們獲取更多產(chǎn)品信息及學(xué)術(shù)文章！
